Σε ηλικία επτά ετών δόθηκε ως ψυχογιός σ’ ένα πλούσιο έμπορο της πόλης, που όμως τον κακομεταχειριζόταν.Ύστερα από διάφορες περιπλανήσεις, βρέθηκε στο σπίτι του συμπατριώτη του Αθανασίου Λιδωρίκη, που ζούσε στην Άρτα και διατηρούσε στενές σχέσεις με τον Αλή Πασά. Εκεί ασχολήθηκε με τον εμπόριο και σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα πλούτισε, αποκτώντας «σπίτι, υποστατικά, μετρητά και ομολογίες», σύμφωνα με τα όσα γράφει στα «Απομνημονεύματά» του.
Η επαναστατική δράση του
Το 1820 μυήθηκε στην Φιλική Εταιρεία και λίγες μέρες μετά την έναρξη της Επανάστασης συνελήφθη από τους Τούρκους στην Άρτα. Γρήγορα όμως δραπέτευσε και εντάχθηκε στο σώμα του οπλαρχηγού Γώγου Μπακόλα. Πήρε μέρος στις μάχες του Σταυρού (4 Αυγούστου 1821) και στην πολιορκία της Άρτας (12 Νοεμβρίου – 4 Δεκεμβρίου 1821). Στα τέλη του 1821 αρρώστησε σοβαρά και επανήλθε στην αγωνιστική δράση με την εκπόρθηση του Πατρατζικίου (σημερινής Υπάτης), στις 2 Απριλίου 1822, επικεφαλής μικρού στρατιωτικού σώματος από συντοπίτες του. Στις 4 Ιουλίου 1822, πολέμησε στην Μάχη του Πέτα, όπου τραυματίστηκε ελαφρά στο πόδι. Την 1η Ιανουαρίου 1823, ο Μακρυγιάννης διορίστηκε «Επιστάτης της Δημοσίας Τάξεως» στην απελευθερωμένη Αθήνα. Το καλοκαίρι του 1823 συμπολέμησε με τον Νικηταρά στις μάχες της Βελίτσας και της Πέτρας και τον Οκτώβριο του ίδιου χρόνου βρέθηκε στην Πελοπόννησο με τους Ρουμελιώτες και πολέμησε στο πλευρό της κυβέρνησης του Γεωργίου Κουντουριώτη, κατά την διάρκεια των εμφυλίων συρράξεων. Για την δράση του αυτή, μέσα στο 1824 προήχθη διαδοχικά σε χιλίαρχο, αντιστράτηγο και στρατηγό.
Μετά τον θάνατο του Γιάννη Γκούρα (30 Σεπτεμβρίου 1826), ο Μακρυγιάννης ανέλαβε την ευθύνη των επιχειρήσεων για την υπεράσπιση της Ακρόπολης από τις δυνάμεις του Κιουταχή, που τήν πολιορκούσαν. Στις μάχες της Ακρόπολης τραυματίστηκε σοβαρά τρεις φορές στο κεφάλι και το λαιμό. Εν τούτοις ανένηψε και έλαβε μέρος στις Μάχες της Καστέλλας (30 Ιανουαρίου 1827) και του Αναλάτου (24 Απριλίου 1827).
Η πολιτική δράση του
Μετά την απελευθέρωση ο Μακρυγιάννης τοποθετήθηκε από τον Ιωάννη Καποδίστρια, Γενικός Αρχηγός της Εκτελεστικής Δυνάμεως της Πελοποννήσου. Κατά την περίοδο αυτή και συγκεκριμένα στις 26 Φεβρουαρίου 1829 άρχισε να γράφει τα «Απομνημονεύματα» του «για να μην τρέχω εις τους καφενέδες και σε άλλα τοιούτα που δεν τα συνηθώ». Αν και εντελώς αγράμματος, μας κληροδότησε ένα έργο μεγάλης πνοής και αυθεντικότητας, το οποίο ο Κωστής Παλαμάς χαρακτήρισε «ασύγκριτο στο είδος του, αριστούργημα του αγράμματου, μα γερού και αυτόνομου μυαλού», ενώ ο Γιώργος Σεφέρης τόν αναδεικνύει ως έναν από τους κορυφαίους νεοέλληνες πεζογράφους. Στην συνέχεια ήρθε σε ρήξη με τον Καποδίστρια και μετά την δολοφονία του συντάχθηκε με τους λεγόμενους «Συνταγματικούς» εναντίον των αδελφών του Βιάρου και Αυγουστίνου Καποδίστρια. Χαιρέτησε την άφιξη του Όθωνα, αλλά γρήγορα ήλθε σε σύγκρουση με τόσο με την Αντιβασιλεία όσο και με τον ίδιο τον βασιλιά. Από το 1833 ο Μακρυγιάννης εκλεγόταν δημοτικός σύμβουλος Αθηναίων και τον Ιανουάριο του 1837 ως πρόεδρος του δημοτικού συμβουλίου εισηγήθηκε στο σώμα την έκδοση ψηφίσματος για την παραχώρηση Συντάγματος από τον Όθωνα. Για την ενέργειά του αυτή παύθηκε και τέθηκε σε κατ’ οίκον περιορισμό με διαταγή του Άρμανσμπεργκ.

